维奈克拉（Venetoclax）是一种BCL-2小分子抑制剂，与低甲基化药物 (HMA) 阿扎胞苷或地西他滨联合使用，被FDA批准用于老年/不适合强化化疗的急性髓系白血病 (AML) 患者。基于联合治疗方案与HMA单药相比具有更优越的疗效和生存期，常用于疾病前期和复发/难治阶段。心脏事件之前已在接受HMA治疗的AML患者中进行了描述，在I~II期试验中，阿扎胞苷治疗与房颤 (3%~5%)、充血性心力衰竭 (3%~11%) 和单例心源性猝死相关。在欧洲的产品说明书中除心包炎和心包积液外，地西他滨也与心肌炎和可逆性心肌病相关。但对接受HMA和维奈克拉联合治疗的AML患者的心脏事件知之甚少。近日，Blood Advances上发表了一项研究，全面评估了维奈克拉联合低甲基化药物治疗急性髓系白血病患者的心脏事件。研究目的
本研究的目的是全面描述接受HMA联合维奈克拉治疗的AML患者发生的所有心脏事件。此外，研究者还试图确定可能作为此类事件预测因素的临床或遗传因素。
研究方法
在梅奥诊所机构审查委员会批准后，回顾性招募了2018年11月至2020年11月期间在梅奥诊所研究中心临床试验背景之外接受维奈克拉+HMA治疗的所有AML患者。患者在前期或复发/难治背景下接受维奈克拉加HMA治疗；但排除了同种异体干细胞移植后复发的患者。
心脏事件定义为治疗期间发生的任何心脏并发症。这包括新诊断的心脏疾病，如充血性心力衰竭或发生急性冠脉综合征。还纳入了基线心脏状态发生变化的患者，例如已知心力衰竭伴EF降低 (HFrEF) 的患者在治疗期间发生左心室EF(LVEF)进一步降低。慢性、稳定性心脏疾病，例如已知患有HFrEF且可耐受治疗而无LVEF降低或症状加重的患者，不被归类为心脏事件。
研究结果
本研究共纳入了170例中位年龄为69岁（范围17~91岁）的连续患者，63%为男性，其中64%(109/170) 接受维奈克拉加HMA作为前期治疗。在61例复发/难治性AML患者中，11例 (18%) 发生心脏事件，其中10例既往接受过蒽环类药物治疗，3例发生蒽环类药物相关心肌病。
在大多数患者中， ELN风险分类为预后不良 (48%，n=82) 或中等 (48%，n=82)。141例患者 (83%) 在治疗前接受了基线超声心动图检查。
治疗方案为阿扎胞苷75 mg/m2（第1~7天）或地西他滨20 mg/m2（第1~5天）与维奈克拉联合给药28天。
34例 (20%) 患者记录了48起心脏事件，其中11例 (32%) 发生>1起事件；在这11例患者中，25起事件中的23起是并发而不是复发。48例心脏事件中的18例 (38%) 发生在并发感染的情况下。
心脏事件的发生率，前期治疗患者为23/109(21%) ,复发患者为11/61(18%)（P=.46），接受阿扎胞苷治疗为6/34(47%) vs 接受地西他滨治疗为18/34(53%)（P=.62），心脏事件的发生率相似。
最常见的事件包括超声心动图显示症状性LVEF降低 (21%，n=10)，中位LVEF降低14%，房颤伴快速心室反应 (RVR)(17%，n=8)，其次是无心电图变化的肌钙蛋白升高 (15%，n=7)。在7例肌钙蛋白升高的患者中，4例在其他刺激因素（如重度贫血）的背景下发生事件，而其余患者为无其他解释的肌钙蛋白升高。其他心脏事件包括EF保留的心力衰竭恶化 (HFpEF)(n=4)、非房颤心律失常 (n=4) 和心包积液或心包炎 (n=3)。值得注意的是，2例患者发生了致死性心脏骤停。
根据不良事件通用术语标准5.0版分级标准，37%(n=18/48) 的事件为1~2级，44%(n=21/48) 为3~4级，19%(n=9/48) 为5级。
在发生心脏事件的34例患者中，11例 (32%) 患者无已知的既存心脏疾病。此外，4例患者 (12%) 无已知的心血管风险因素。
关于心脏并发症的发生时间，大多数患者发生在治疗早期，周期1、2和3分别为44%(n=15)、26%(n=9) 和12%(n=4)。3/34例 (9%) 患者在周期4和6之间发生心脏事件，仅3例患者分别在周期7、12和22后发生心脏事件。这些事件对 AML 治疗有显著影响。
接下来，研究者比较了发生心脏事件的患者与无心脏并发症的患者，发现在年龄方面没有显著差异（中位年龄，69 vs 71岁；P=.09）、ELN风险类别（不良50% vs 47%，中等41% vs 50%，良好9% vs 3%；P=.17）。心血管危险因素（发生心脏事件的患者为88% vs 未发生心脏事件的患者为93%；P=.30）、疾病背景（发生事件的前期患者为67% vs 未发生事件的前期患者为63%；P=.69）或 HMA 类型（P=.62）。与克隆性造血相关的ASXL1、TET2和 DNMT3A 突变的发生率（ASXL1 21% vs 15%; P=.43；TET2 30% vs 16%；P=.08；DNMT3A 6% vs 14%；P=.38），均相似。心脏事件患者中CEBPA突变的发生率较高（12% vs 2%; P=.03），意义不明确。
在141例治疗前有超声心动图的患者中，31%(10/32)EF<50%的患者发生心脏并发症， 22%(24/109)EF≥50%的患者发生心脏并发症（P=.29）。
该研究队列的中位随访时间为14个月（范围，<1~101个月），96例死亡 (56%)。与16个月时无事件的患者（范围，10~24）相比，发生心脏事件的患者的总生存期缩短了6个月（范围，3~17）(P< .001)。
研究结论
该研究是第一份说明接受HMA联合维奈克拉治疗的AML患者发生心脏事件谱的报告。大多数事件发生在治疗过程的早期，需要住院治疗，并影响AML的治疗。研究发现，在接受HMA联合维奈克拉治疗的AML患者中，心脏并发症的发生率较高，并不能简单地反映老年人心脏并发症的发生率，因为研究者比较了接受HMA单药治疗的老年AML患者的心脏事件发生率。尽管HMA单药治疗队列的年龄大于HMA+维奈克拉队列，但HMA单药治疗的事件发生率较低。此外，HMA+维奈克拉队列中38%的心脏事件发生在中性粒细胞减少性发热或感染背景下，表明与治疗方案引起的骨髓抑制相关。本研究受到单机构回顾性设计的限制，未获得所有患者的基线超声心动图。因此观察结果需要在多中心、前瞻性现实世界研究中进行验证，从而表明接受维奈克拉联合HMA治疗的AML患者心脏监测的重要性。
Isla M. Johnson, Evandro D. Bezerra, et al. Cardiac events in patients with acute myeloid leukemia treated with venetoclax combined with hypomethylating agents. Blood Adv (2022) 6 (17): 5227–5231.
https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2022007333
